Comment le virus de la grippe altère les cellules humaines ? Des chercheurs du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) et du laboratoire Biologie structurale des interactions entre virus et cellule hôte (Université Joseph Fourier/EMBL/CNRS, Grenoble) ont obtenu une image haute résolution d'un domaine protéique essentiel, grâce auquel le virus peut prendre le contrôle des cellules humaines et s'y multiplier. Ces travaux permettent de définir avec précision une cible thérapeutique fondamentale contre le virus de la grippe. Ils font l'objet d'une Advance Online Publication (AOP) sur le site de Nature (
www.nature.com) le 4 février 2009.
La grippe reste une maladie avec laquelle il nous faut composer. Chaque année, les épidémies saisonnières tuent plusieurs centaines de milliers de personnes dans le monde. Compte tenu du risque de pandémie si des souches de grippe aviaire acquièrent la capacité d'altérer facilement les cellules humaines, le développement de nouveaux médicaments et de nouveaux vaccins fait l'objet de tous les efforts.
Lorsque le virus de la grippe infecte une cellule hôte, il cherche à se répliquer afin d'attaquer davantage de cellules. La clé du processus réside dans une enzyme virale, appelée polymérase, qui copie le matériel génétique du virus et force ainsi le mécanisme de la cellule hôte à synthétiser les protéines virales. Pour ce faire, elle capture un petit fragment appelé « coiffe » sur les molécules d'ARN des cellules hôtes et l'ajoute au sien. La coiffe est une structure moléculaire d'ARN supplémentaire qui doit être présente au début de chaque ARN messager (ARNm) pour orienter le processus de synthèse protéique de la cellule.
La polymérase virale se lie à l'ARN messager de la cellule hôte par l'intermédiaire de sa coiffe, la retire et l'ajoute au début de son propre ARNm. Ce processus est connu sous le nom de « cap snatching » (littéralement vol de coiffe). La façon exacte dont la polymérase virale parvient à ses fins, ainsi que la fonction précise des trois sous-unités de l'enzyme au sein de ce processus, font l'objet de controverses.
Les chercheurs des groupes de Rob Ruigrok et de Stephen Cusack au laboratoire Biologie structurale des interactions entre virus et cellule hôte (UVHCI - Université Joseph Fourier (UJF)/EMBL/CNRS, Grenoble) et à l'EMBL ont découvert qu'une partie d'une sous-unité de la polymérase, appelée PA, est responsable du clivage de la coiffe de l'ARNm hôte.
« Nous avons été très surpris par ces résultats, parce que tout le monde pensait que le clivage s'effectuait dans une autre partie de la polymérase », déclare Rob Ruigrok, Professeur à l'UJF et directeur adjoint de l'UVHCI.
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« Ces nouvelles découvertes suggèrent que PA est une cible thérapeutique antivirale prometteuse. L'inhibition du clivage de la coiffe est un moyen efficace d'enrayer l'infection car dans ce cas, le virus n'est plus en mesure de se multiplier. Nous savons désormais où concentrer nos efforts en matière de développement de médicaments », ajoute Stephen Cusack, responsable de l'EMBL et directeur de l'UVHCI.
Les chercheurs ont produit des cristaux du domaine PA et les ont analysés à l'aide des puissants rayons X générés par l'installation européenne de rayonnement synchrotron de l'ESRF (European Synchrotron Radiation Facility), à Grenoble. L'image haute résolution du domaine ainsi obtenue montre les acides aminés qui constituent le site actif impliqué dans le clivage de l'ARN. Ces informations pourraient permettre d'orienter le développement de futurs médicaments antiviraux. Il y a quelques mois seulement, le même groupe de chercheurs avait déjà identifié une autre partie essentielle de la polymérase de la grippe, un domaine situé cette fois dans la sous-unité PB2, capable de reconnaître la coiffe de l'hôte et de s'y lier. Ces deux découvertes conjuguées offrent une image presque complète du mécanisme de « cap snatching » qui permet au virus de la grippe de prendre le contrôle des cellules humaines.
source : .informationhospitaliere
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